En combattant contre l’occupant allemand, les radicaux ont donné à la Résistance l’une de ses figures les plus illustres : Jean Moulin, préfet de Chartres en 1940.
Beaucoup de radicaux ont rejoint d’emblée le Général de Gaulle : Le capitaine Paul Anxionnaz, en premier puis Henri Queuille qui devient vice-président du Comité Français de Libération Nationale dans lequel siège également René Mayer, et René Cassin qui deviendra par la suite l’un des principaux rédacteurs de la Déclaration Universelle des Droits de l’Homme.
Comme Daladier, Jean Zay et d’autres députés radicaux, Pierre Mendès France refuse l’armistice de 1940 et est déterminé à poursuivre la lutte. Incarcéré par le régime de Vichy, il parviendra à s’évader pour rejoindre la France libre. A la libération, de Gaulle en fera son ministre de l’Economie.
L’immédiate après-guerre est une période difficile pour le Parti radical. Il supporte presque à lui seul -la droite est, en apparence du moins, absente de la carte politique- le discrédit qui pèse alors sur la IIIe République.
Patiemment, quelques hommes, groupés autour d’Edouard Herriot, Edouard Daladier, Henri Queuille, luttent contre le “ tripartisme “, ce système qui institue, autour du Général de Gaulle, puis sans lui et bientôt contre lui, le partage du pouvoir et de l’Etat entre les trois partis qui dominent alors la scène politique : le M.R.P., la S.F.I.O. et le Parti Communiste.
En 1947, les radicaux reprennent audience et influence. Edouard Herriot est élu Président de l’Assemblée nationale et Gaston Monnerville, Président du Conseil de la République.
La rupture du tripartisme qui rejette les communistes dans l’opposition et la constitution autour du Général de Gaulle d’un rassemblement qui déclare la guerre au pouvoir en place, les rendent à nouveau indispensables à la constitution d’une majorité. Ils retrouvent avec André Marie, Henri Queuille, René Mayer, Edgar Faure, le chemin de la présidence du Conseil.