Très impliqués dans les gouvernements de la IVe République, les radicaux s’engagent pleinement dans la mise en œuvre des deux grands projets des années 50 : la réconciliation franco-allemande et la construction européenne.
Tour à tour, Henri Queuille, Edgar Faure et Félix Gaillard inscriront la Parti Radical dans l’aventure européenne. Maurice Faure jouera un rôle important dans la relance de la construction européenne. Il sera, au nom de la France, le signataire du Traité de Rome en 1957. « L’unité européenne est inscrite dans le destin, elle se fera inéluctablement » dira-t-il. Elle s’impose à ses yeux comme une nécessité pour la France et les pays voisins afin de s’adapter aux transformations du monde moderne et pour faire face aux superpuissances.
Actifs dans la construction européenne, les radicaux jouent un rôle positif dans la décolonisation. En juin 1954, après une première investiture manquée quelques semaines plus tôt, Pierre Mendès France constitue un gouvernement. Ses sept mois d’exercice du pouvoir, tant par son style d’action que par les décisions prises, marqueront profondément le pays. Il tranche des problèmes que l’on avait laissé pourrir : la guerre d’Indochine, le réarmement de l’Allemagne, l’indépendance de la Tunisie. “ Gouverner c’est choisir “. Cette leçon qu’il donne par ses actes rejoint la tradition des radicaux fondateurs de la République, hommes de gouvernement et hommes d’Etat. En même temps, son refus des idées toutes faites et sa volonté de rechercher, en dehors des sentiers battus, des solutions neuves aux problèmes économiques et financiers, retrouvent les sources du véritable esprit radical. Au Maroc, Edgar Faure réussit à éviter un conflit sanglant par un sens du dialogue et de l’équilibre qui inspire aussi sa politique économique et qui lui donnera plus tard les moyens de faire redémarrer l’Université française après une crise sans précédent.
Pierre Mendès France marqua aussi profondément la vie du Parti radical. Il lui donna des structures plus solides et surtout un esprit et un élan nouveaux. Le rayonnement de son action et le prestige de sa personnalité attirèrent de nombreux Français séduits par la clarté de ses conceptions politiques et par la vigueur de ses initiatives. C’est un parti rajeuni et plein d’ardeur qui affronta les élections de 1955 allié au sein du “ Front républicain “ avec la S.F.I.O. et quelques rescapés du naufrage du R.P.F.

Après l’échec du Front républicain qui, victorieux aux élections, se brisa, malgré les efforts de Mendès France, sur la guerre d’Algérie, la voie était ouverte au Général de Gaulle. Son arrivée au pouvoir rejeta les radicaux, après quelques mois d’hésitation, dans une opposition de principe à un régime de caractère autocratique, contre lequel Gaston Monnerville dressa, en 1962, au Congrès de Vichy, à propos du referendum sur l’élection du Président de la République au suffrage universel, un réquisitoire d’une éloquence passionnée et d’une argumentation étayée. Contre ce régime qu’il condamnait, le Parti radical mena le combat de toutes ses forces. Il soutint la candidature de Gaston Defferre à la présidence de la République en 1965 et après le retrait du leader socialiste, celle de François Mitterrand, aux côtés duquel on retrouvait le Président René Billères.
Membre à part entière de la Fédération de la gauche démocrate et socialiste, aux côtés de la S.F.I.O. et de la Convention des institutions républicaines de François Mitterrand, il profita en 1967 du courant qui portait le pays vers la gauche, mais il subit durement le contrecoup des événements de 1968.