Diplômé en droit, il devient à vingt ans un journaliste très impliqué dans la critique du régime de Napoléon III.
Après la guerre franco-prussienne de 1870, il est l’un des principaux meneurs des radicaux « intransigeants » et s’oppose avec Clemenceau aux républicains « opportunistes » qui suivent Léon Gambetta. À partir de 1879, il travaille avec succès à l’amnistie des communards.
Il est député (1881 à 1912) puis sénateur des Bouches-du-Rhône de 1912 à 1915. En juillet 1885, il s’oppose à Jules Ferry en se déclarant adversaire de toute expansion coloniale. Il mène ensuite le combat contre le boulangisme.
Il devient membre du Parti radical-socialiste dès sa création en 1901 et en incarne l’aile la plus avancée, dénonçant la « nouvelle féodalité industrielle » et refusant tout ennemi à gauche.
Après l’affaire Dreyfus, il est ministre de la Marine de juin 1902 à janvier 1905 dans le cabinet Émile Combes. Il tente de démocratiser la Marine.
La carrière ministérielle de Camille Pelletan débute et prend fin avec le cabinet Combes. Il n’aura été ministre qu’une seule fois. Très anticlérical, il vote le 3 juillet 1905 la séparation de l’Église et de l’État. Il incarne la résistance à la dérive opportuniste du radicalisme, et se montre un défenseur ardent de la stratégie du bloc des gauches. Président du parti radical en 1906-1907, il est à nouveau candidat en 1913 mais est battu par Joseph Caillaux, qui incarne une nouvelle génération.